O le Rimegepant o le pau lea o le vailaʻau e tetee i le CGRP receptor i le lalolagi e faʻaaogaina le tekinolosi faʻapitoa mo le faʻaleagaina o papa ma o le vailaʻau muamua lea i le lalolagi e mafai ona faʻaaogaina mo le togafitia ma le puipuia o osofaʻiga o le migraine faʻafuaseʻi.
I le aso 27 o Fepuari, 2020, na faamaonia ai e le US Food and Drug Administration (FDA) le maketiina o papa remdesivir panicol sulfate i lalo o le igoa tau fefaatauaiga Nurtec® ODT.
I le taimi nei, o auala autu o le gaosiga i le vailaʻau malosi o le remepiride o auala e lua na faʻaalia e le kamupani gaosi muamua, o Bristol-Myers Squibb, e faʻaaoga ai le (6S,9R)-6-(2,3-difluorophenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-one (compound 1) o se mea amata.
Auala 1: O le Remegapan ua saunia e ala i se tali e ono-laasaga e aofia ai, faatasi ai ma isi mea: faʻaitiitia o le vaega ketone i le sodium borohydride, faʻa-chlorination o le vaega hydroxyl i le triphenylphosphine ma le N-chlorosuccinimide, sui o le atom chlorine i le sodium azide, desiliconization i le tetrabutylammonium fluoride, faʻapipiʻi, ma le faʻaitiitia o le vaega azide i le trimethylphosphine. O le auala o loʻo faʻaalia i lalo (Ata 3):
Auala 2: Fa'aaogaina le vaila'au 1 o se mea amata, e fa'aputuina le remepam i la'asaga e tolu (fa'agasologa e tasi o le tetraisopropoxytitanium, alumina, ma le palladium i luga o le kaponi e maua ai le vaila'au autu 2a, fa'aitiitia o le puipuiga e maua ai le vaila'au autu 2b, ma le fa'apipi'iina). O lo'o fa'aalia i lalo le auala (Ata 4):
E pei ona mafai ona vaaia mai le fua fa'atulagaina, o le vaila'au malosi o le mole mole Remegapan e tolu ona vaega chiral. O le fatuina o se amine chiral i le tulaga 5 o le cycloheptane o se lu'itau tele mo le fa'ateleina o le gaosiga o le vaila'au malosi. O isi su'esu'ega o le a taula'i atu i le fa'aleleia atili o le fa'agasologa o le fa'aputuga mo vaila'au taua 2a/2b.
O le pateni CN114957247A o loʻo faʻamatalaina ai se metotia mo le sauniaina o vailaʻau taua 2a/2b: faʻaaogaina le vailaʻau 3a o se mea amata, e tupu ai se tali faʻapitoa o le tatalaina o le mama i se vailaʻau Lewis e fausia ai le vailaʻau 3b, lea e mulimuli ai i se tali Suzuki, puipuiga silanization, sui, ma le aveeseina o le puipuiga e maua ai le vailaʻau taua 2b i le tusa ma le 54% o le aofaʻi atoa. O loʻo faʻaalia i lalo le metotia (Ata 5):
O le pateni CN116768938A o loʻo faʻamatalaina ai se metotia mo le sauniaina o le vailaʻau autu 2a: faʻaaogaina le carbonyl compound (4a) o se mea amata, o le vailaʻau 1 e saunia e ala i le faʻaitiitia, puipuiga o le TIPS, ma le tali atu i le 2,3-difluorobromobenzene. O le vailaʻau 1 e ui atu i se tali faʻaitiitia-amination e le tutusa i lalo o le gaioiga a se mea faʻatupu faʻalavelave FeⅡ/EDTA ona faia lea o le ammonolysis ma le 20% ammonia vai e maua ai le vailaʻau autu 2a (Ata 6a).
I se isi tusitusiga (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), o loʻo faʻamatalaina ai se metotia mo le sauniaina o le vailaʻau taua 2b: faʻaaogaina le vailaʻau 2 o se mea mata, o le vailaʻau taua 2b e maua mai e ala i le AlⅢ/EDTA catalysis. O le metotia e faʻapea (Ata 6b):
O Pateni CN116640811A/CN116083385A o loʻo faʻamatalaina ai se metotia mo le sauniaina o vailaʻau taua 2a/2b: faʻaaogaina le vailaʻau 1/2 o se mea amata, o vailaʻau taua chiral 2a/2b e gaosia saʻo e ala i se faʻagasologa e tasi le laʻasaga o le transaminase. O lenei faiga e le gata ina i ai se laʻasaga puʻupuʻu o le gaosiga ae faʻaleleia atili ai foʻi le filifilia o le chiral ma le fua o vailaʻau taua 2a/2b. E le gata i lea, o le metotia o le sauniuniga e faʻailoaina i tulaga faigofie o le faʻagasologa ma le saogalemu o galuega faʻatino pe a uma, lea e ausia ai manaʻoga o le gaosiga faʻapisinisi (Ata 7).
O le vaila'au fa'a'ava chiral 4b o se vaila'au muamua lea i vaila'au fa'a'ava chiral amine autu 2a/2b. I le taimi nei, o auala fa'a'ava e maua lautele e vaevaeina i ni vaega se lua: vaila'au ma chemoenzymatic.
I tusitusiga (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), o le kamupani na faia le suʻesuʻega muamua na faʻamatalaina se auala e faʻapipiʻi ai le 4b e ala i le faʻaitiitia faʻasolosolo: faʻaaogaina le dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylate (5a) o se mea amata, na maua ai le 4a vaeluaga e ala i le Dieckmann cyclization ma le decarboxylation reaction, ona faʻapipiʻiina lea o le chiral alcohol compound e ala i le faʻaitiitia faʻasolosolo e faʻaaoga ai se metal catalyst Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ faʻatasi ai ma se liua o le 100% ma le ee≥99.9% (Ata 8).
I le amataga, na taʻua e le kamupani suʻesuʻe i le pateni CN102066358B o le diketone compound (4a) na faʻaitiitia i le 4b e ala i se metotia enzymatic, ae leʻi faʻaalia ni faʻamatalaga patino e uiga i le tali atu; mulimuli ane, na lipotia mai i tusitusiga (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) o le diketone compound na faʻaitiitia i le 4b i lalo o le catalysis o le ketone reductase ES-KRED-119 ma le fua o le tali atu o le 81% ma le tau ee o le 99.2% (Ata 9).
O le ketone reductase ES-KRED-119 na faʻaaogaina i le metotia faʻaenzymatic o loʻo i luga na faʻatau mai le Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Na suia e le Shangke Biopharmaceutical le enzyme i le pateni CN202410502187.9, ma e mafai ona oʻo atu le malosi o le substrate i le 100 g/L.
O le fa'aitiitia fa'a'ese'esega fa'a'ese'esega fa'aenzymatic e sili atu ona fetaui ma mana'oga fa'apisinisi mo le fa'aputuina o vaila'au fa'a'ele'ele chiral (4b). O su'esu'ega na sosoo ai na taula'i atu i le fa'aleleia atili o mea fa'atupu fa'alavelave po'o le su'esu'eina ma le fa'aleleia atili o ketone reductases, lea o le a le talanoaina auiliili iinei.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN ma isi. Metotia mo le gaosia o le CGRP receptor antagonist cycloheptapyridine: ISA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
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[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metotia mo le sauniaina o le mea fa'atupu u'amea ma le oloa fa'avaitaimi o le rimexam: Saina, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Su'esu'ega muamua i luga o le tekinolosi fa'aputuga o le vaega fluorinated chiral o le CGRP receptor antagonist Remegapan e ala i le metotia asymmetric catalytic amination [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metotia mo le saunia o le rimexam intermediate: Saina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, ma isi. Fa'asologa lelei tele o vaila'au fa'apolymer autu e fa'aaoga ai le transaminase ua suia [J]. Su'esu'ega ma Atina'e o Fa'agasologa Fa'alenatura, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, ma isi. Fa'asologa lelei ma fa'ateleina o le enantioselective o mea e tetee i le CGRP [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
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